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Nei pressi del paese sono state rinvenute tracce di abitazioni risalenti al periodo neolitico, ma le prime notizie certe riguardanti Isola col suo nome proprio si riferiscono al XII secolo, quando il Conte Attone, nel 1115, otteneva dal Vescovo di Teramo il feudo del castello di Isola; successivamente, nel 1120, tale feudo veniva assegnato a San Berardo dei Conti di Pagliara (De Palla Aurea), che già possedevano il loro castello feudale sopra Isola (Pagliara). Nel 1173 il castello dell'Isola di Penne (nome del paese nei documenti di quel periodo), era ancora tra i possedimenti dei Conti di Pagliara e il paese contava 48 famiglie. Verso il 1215, secondo una tradizione mai smentita, San Francesco d'Assisi venne ad Isola e vi fondò un convento per i suoi frati chi vi rimasero fino al tempo delle soppressioni napoleoniche; tale convento è l'attuale Santuario di San Gabriele. I Pagliara governarono tutta la Valle Siciliana, quindi anche Isola, fino al 1340, quando se ne impossessarono gli Orsini. Dopo varie vicende, questi nel 1526, affidavano i loro possedimenti a Re Carlo V, che assegnò la zona al Conte D. Ferrante Alarçon y Mendoza. Una testimonianza del periodo di tale personaggio la si ritrova nella chiesa parrocchiale di Isola, su una lapide della cappella del battistero. I Mendoza dominarono il territorio Isolano fino a quando Re Giuseppe Napoleone Bonaparte, con la legge del 2 agosto 1806, abolì per sempre il sistema feudale. sorsero allora, al posto delle antiche "Università Agricole" dell'Isola Pagliara, Casale, Cerchiara, Forca e Collalto, il Comune di Isola comprendente le frazioni di: Casale San Nicola, Fano a Corno, Cerchiara, Varano, Forca di Valle, Cesa di Francia, San Gabriele, Pacciano, Frisoni, Collalto, Trignano, San Giovanni, Tembrietta, Capsano, Colliberti, San Massimo, Pretara, Ceriseto, San Pietro e Villa Piano. Nel 1821 anche a Isola nacque la società segreta detta "Carboneria"; il gruppo era composto da 52 iscritti tra i quali emergevano importanti personalità come Leonardo Madonna, Giuseppangelo De Angelis, Francesco Paolo Petrilli e Francesco Mezzanotte. Dopo l'Unità d'Italia, nella Valle Siciliana emerse il fenomeno del Brigantaggio; le contrade della zona erano sconvolte da violenti scontri armati tra i reparti delle milizie regie e le bande brigantesche del "capitano" Bernardo Stramenga di Villa Passo di Civitella e di Angelo Florj due pericolosi capibanda che, forti di oltre centocinquanta uomini, scorrazzavano indisturbati per tutta la valle, seminando ovunque terrore e sangue. Angelo Florj, di Isola, si proclamava comandante della sesta compagnia realista, composta da una cinquantina di uomini. Nascosto tra gli anfratti del Monte Corno spadroneggiava ovunque nelle contrade della zona, tentando più volte di penetrare anche in Isola, ma sempre senza esito perché questa si teneva ben accorta chiudendo ogni sera le sue tre porte di ingresso proteggendole con pesanti sacche di sabbia. Uno squadrone di suoi uomini si dice fosse comandato da una donna, chiamata "Cianella" (Lucia Cardi). "Cavalcava con destrazza e maneggiava il fucile come un uomo". Si diceva anche che fosse l'amante del capobanda Florj che trovò la morte a Cesa di Francia ucciso a tradimento da un suo compagno di scorrerie. Nel 1863 il Comune prese il nome attuale di Isola del Gran Sasso d'Italia. Attualmente conta poco meno di 5000 abitanti. Il 5 settembre 1950, si verificò un terremoto (con epicentro il Gran Sasso) che fece trepidare gli abitanti di Isola del Gran Sasso e di Pietracamela, provocando consistenti danni alle abitazioni private e vistose lesioni agli edifici pubblici.